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CRISPR療法:飄來安全性疑雲?
2018-02-13

俗話說:人紅是非多。CRISPR-Cas9基因編輯工具安全性的「疑雲」還未散去,又迎來「當頭一棒」。據英國《Nature》網站報導,近日發表的論文揭示:人體自身的免疫系統可能會破壞基於CRISPR-Cas9開發的基因療法,並建議,為治癒這一技術適用的疾病,科學家們或需另闢蹊徑。

針對這一研究,中國動物研究所李偉博士2月8日表示:「目前的研究結果並不等同於人體會對Cas9蛋白或Cas9介導的基因療法產生免疫反應,更無法證實這些潛在的免疫反應會非常嚴重,在是否選擇Cas9蛋白進行臨床基因治療之前,我們仍需要更多更嚴格的實驗來評估相關的免疫問題。」

人體會對Cas9酶產生免疫反應

CRISPR-Cas9是一種廣泛存在於微生物中的原始免疫系統,該系統依靠一種被稱作Cas9的酶,對特定RNA序列確定的位點進行切割。研究人員可以改變這種guide RNA (gRNA)的序列,將Cas9引導到特定的DNA片段上,從而提高這種系統糾正某些基因突變的可能性。有鑒於此,人們普遍對CRISPR-Cas9寄予厚望,認為它有一天能被用於人體,治療多種疾病。

但正所謂成也蕭何敗也蕭何,Cas9等外源蛋白也能夠引發持久的免疫反應,而分子生物學家最珍視的兩種Cas9酶版本來源於人體內常見的細菌——金黃色葡萄球菌和釀膿鏈球菌,這會增加一些人對這些蛋白產生免疫反應的機率。

這一情況也得到了實驗證實。由Stanford兒科血液病專家馬修·寶提斯和肯尼斯·溫伯格領導的研究團隊,分析了22名嬰兒和12名健康成年人的血液樣本,結果發現,79%的參與者對來自金黃色葡萄球菌的Cas9酶(即SaCas9)產生了抗體;65%的參與者對來自釀膿鏈球菌的Cas9酶(SpCas9)產生了抗體。而在另一項12名成人參與的相關實驗中,46%的人產生了Targeting SaCas9的T細胞(一種免疫細胞),但並沒有發現Targeting SpCas9的T細胞反應,不過研究人員承認,或許他們使用的測試方法靈敏度不夠,無法檢測出免疫反應。

研究人員指出,如果人體的免疫反應能破壞基因療法,那麼,接受治療的人也可能面臨健康風險。Targeting Cas9的T細胞可能破壞表達這種蛋白的細胞,清除「已經糾正的」細胞,並潛在地對人體自體組織發起攻擊。

不用「談免疫反應色變」

不過,針對最新研究,李偉並不如寶提斯那樣「大驚失色」,他解釋說:「最新研究發現,人體血液中存在針對Cas9蛋白的抗體或能識別Cas9抗原的T細胞,說明人體有可能對Cas9蛋白產生免疫反應。考慮到臨床試驗需要非常高的安全性,以及這兩種細菌在環境中分佈的廣泛性,該研究結果對於Cas9介導的基因編輯技術的臨床使用具有重要的參考意義,研究人員需要在利用CRISPR基因編輯技術進行臨床試驗之前,對潛在的免疫反應和風險進行更為充分的評估。」

但李偉進一步指出,該研究只是體外實驗的結果,目前結果並不等同於Cas9蛋白進入人體後會引起嚴重的免疫反應,對於Cas9引起的免疫反應及其安全問題仍需要更多更嚴格的實驗評估。

瑕不掩瑜?應用前景依然巨大

最新研究意味著CRISPR-Cas9基因療法會「出師未捷身先死」嗎?《Nature》雜誌的報導指出,考慮到人們對這種方法擁有的巨大興趣以及有大量替代方法可供選擇,這不太可能。

寶提斯設想了兩種思路:一種針對治療鐮狀細胞貧血症——從一名患者身上移除造血細胞,使用CRISPR-Cas9對它們進行校正,隨後將這些細胞注射回這名患者體內,由於接觸Cas9在體外發生,因此,這種方法不可能受到抗Cas9免疫反應的威脅。另一個可能的解決方案是,利用不會入侵或感染人類的細菌開發Cas9系統。

Intellia Therapeutics公司的解決辦法是開發短時間內產生且只在細胞內發生作用的Cas9蛋白的療法,他們認為,這會潛在限制產生免疫干擾的機率,即便在體內對細胞的基因組進行編輯,也是如此。

李偉說:「其實,即便Cas9蛋白可能會引起部分患者的嚴重免疫反應,也有相應的解決辦法。首先,現在已經證實能有效對人體細胞進行基因編輯的蛋白工具超過十幾種,並且還在持續積累中。另一方面,目前已經有很多研究針對Cas9蛋白進行修飾,實現特定目的的改造,例如降低off-target effects等。我們同樣可以對Cas9蛋白進行修飾,降低它的免疫原性。」

此外,李偉進一步指出:「儘管CRISPR-Cas9技術可能還存在著是否足夠高效和精準,以及一些未知的副作用,就目前來看,它仍然是最具醫學應用前景的技術之一。而且,其他基因編輯技術也在研究和發展中,未來我們能獲得具有更高效率和通用性的基因編輯系統。」

(北京新浪網)

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