產業評析
抗體藥物複合體(Antibody-Drug Conjugates, ADCs)之發展趨勢與法規考量(下)
2016-01-06

生策中心撰文 彭婕妤副研究員

抗體藥物複合體(Antibody-Drug Conjugates, ADCs)之發展趨勢與法規考量(上)

3.從臨床經驗學習,發展第三代ADCs

ADCs備受期待,且具有發展潛力,作用更強的payload、在血液中穩定到腫瘤內迅速釋放藥物的linker以及更專一的抗體都是新一代ADCs的發展方向,除此之外,從使用經驗來看,目前ADCs仍有些不足之處需要繼續改進。

 

a.異質性       

傳統的方法使用抗體上的cysteinelysine和藥物相連,如此一來每個抗體上連結的小分子藥物數目是不固定的,以Mylotarg為例,有半數的抗體為未連結狀態,只有約50%的抗體和藥物相連,連結藥物數目平均3-4個,實際上卻是1-8個不等[7],而實驗證明,DAR越高,細胞毒殺作用越強,但在體內較容易被清除,使得半生期越短,這樣的異質性是造成臨床使用時效果不穩定的原因之一。因此目前朝向利用抗體工程(engineered antibody)採特定連結位置(site specific conjugation)或新的連結方法來控制DAR,例如Seattle genetics公司的SGN-CD33ASGN-CD70A即是利用site-specific engineered cysteines使每個抗體都連結兩個PDB dimer,提高ADCs的同質性[8],降低副作用的風險,未來也才容易將ADCs的運用擴展至其他疾病治療上。

 

b.腫瘤穿透度               

目前曾獲核准的ADCs適應症,多數為血液腫瘤,因為實體腫瘤之血液循環差,且抗體類大分子穿透力有限,真正釋放在腫瘤內的payload 可能只有給藥劑量的1.5%,無法有效發揮功用[9]。因此有研究團隊利用mini-antibodydiabody這一類體型較小之抗體,期望增加對實體腫瘤之穿透度,目前已在臨床前試驗中得到不錯的效果[10]

 

c.抗藥性       

抗藥性一直是癌症治療的瓶頸之一,目前臨床上已有對Kadcyla產生抗藥性的報導,主要可能因為細胞減少HER2的表現、增加HER2-Kadcyla循環,或表現drug efflux pump。至於Adcetris,雖然臨床上還沒有產生抗藥性的報導出現,但在實驗室中,細胞長期處理藥物後,同樣發現抗藥性的產生,主要原因是ABCC3 drug transporter表現增加以及抗凋亡蛋白BCL-xL過度表現。針對抗藥性,可以開發新的payload或是採併用transporter/efflux pump抑制劑來克服[11]

 

d.價格   

2014年,英國國家健康與照顧卓越研究院(NICE)表示,Kadcyla標準14個月的療程,花費9萬英鎊,平均可以讓aggressive form乳癌婦女延長6個月的生命,評估分析後認為不具有成本效益,拒絕Kadcyla進入英國國家衛生服務體系[12]。在台灣相同藥物之療程需要約300萬元,健保目前尚未給付,造成病人相當大之經濟負擔,因此如何提供病患負擔的起的藥物,也將是ADCs藥物開發的重要挑戰。

 

4.回歸神奇子彈概念,擴展技術面向

除了ADCs之外,尚有其他利用神奇子彈概念的技術平台在發展,例如BIND公司的奈米粒子Accurin可以包裹藥物並能連結抗體,將藥物遞送到特定的目標細胞[13]。由於是利用奈米粒子將藥物包裹其中,所以可攜帶的藥物種類較不受限且數量一致,且用於攜帶已上市藥物時可利用505(b)(2)的審查途徑申請上市。而immunotoxin (IT)則是把ADCs的化學小分子藥物換成蛋白質毒素,目前亦有超過20ITs進行臨床試驗中,moxetumomab pasudotoxnaptumomab estafenatox在臨床三期階段,已上市之Ontak用於治療皮膚T細胞淋巴瘤[14]。另外Centrose公司主力發展EDCs (Extracellular Drug Conjugates)EDCs同樣由抗體、連結子和藥物組成,和ADCs最大的差異在EDCs不需進入細胞,當抗體和藥物同時與細胞結合時,即可發揮加成作用傳遞死亡訊息,殺死癌細胞,目前EDCs都還在臨床前試驗階段。

 

法規考量

ADCs同時具有大分子抗體以及小分子藥物的特性,可被視為新一代作用更強的抗體藥物,亦或是具有新穎傳輸方式的小分子藥物,但美國和歐盟主管機關並沒有特別為ADCs制定新的規範,一致認為現有的法規足以規範ADCs的臨床試驗申請及新藥上市審查,隨著經驗累積,FDAADCs的認定曾有過一些改變,例如2000年時Mylotarg被視為化學藥物經由NDA申請而核准上市,後來認為ADCs既是化學藥物也是生物製劑,因此AdcetrisKadcyla均獲得BLA核准上市[15]。但不論被如何認定,考量到ADCs由單株抗體和小分子藥物所組成,所以必須同時符合生物製劑和小分子藥物的規範。申請文件的審查,亦由Office of New Drug Quality Assessment (ONDQA)Office of Biological Products (OBP) 共同負責,責任分工如圖一所示。


圖一 FDA審查ADC之責任分工[16]

 

小分子藥物以及連結子作為起始物(starting material)與中間物(intermediate)時,由ONDQA負責,審查重點和化學新藥相同,必須說明結構、製程管控以及純度,任何大於0.1%的不純物都必須鑑定結構;抗體部分由OBP負責,審查標準亦和一般單株抗體相同,注重鑒別(identity)、純度(purity)與作用強度(potency)。而ADC drug substance (DS)ADC drug product (DP)因同時有小分子藥物/連結子以及抗體所以由OBPONDQA共同負責,主要確認抗體與payload連結後,特性是否改變,例如抗體的大小、電荷、糖基化、是否產生聚集或裂解等,而DARdrug distribution以及ADC的安定性也是審查重點。除此之外,所有的分析方法都必須經過確效,也應參考ICH Q8Q9Q10採用Qulity by Design (QbD)來設計製程,達到最大的安全性和有效性[15-17]

 

臨床前安全性試驗

藥理作用相關物種(relevant species)的選擇以及抗體/小分子藥物/ADC三部分的藥物動力學、藥效學和毒性特徵(toxicity profile)是臨床前安全性試驗的最重要考量。選擇適當的相關物種,才能更好的將臨床前試驗數據轉譯至臨床,ADC的藥效學主要決定於linker的穩定度、DAR以及抗藥物抗體(anti-drug antibody, ADA)的量。毒性特徵部分,需要進行的試驗取決於現有資料的多寡。舉例來說,使用新的payload (linker)需要提供payload (linker)單獨或是linker-payload的毒性資料,如果使用和已核准藥物相同的linkerpayload,則可能不需提供linkerpayload單獨的毒性試驗資料[18]。臨床前安全性試驗數據,是決定首次應用於人體(first in human, FIH)劑量的最重要參考,依照SaberLeighton的分析結果,當payloadlinkerDAR以及給藥頻率都相同時,不管抗體為何,通常臨床上有相近的最大耐受劑量。同時也建議依體表面積換算後,選擇以食蟹猴最高無嚴重毒性劑量(highest non-severely toxic dose, HNSTD)的1/6或是十分之一囓齒類產生嚴重毒性劑量(severely toxic dose in 10% of rodents, STD10)1/10作為FIH劑量,較可以得到安全性與療效兼顧的結果[19]

目前僅少數公司具有ADCs技術平台,許多授權開發或是技術轉移的合約金額高達2億美金,顯示ADCs研發前景可期,也暗示這樣研發經驗的分享和製造技術的合作,可以減少開發成本並降低失敗機率。2013AstraZeneca經由旗下的MedImmune公司收購Spirogen進入ADCs開發領域,Spirogen主力研發PBDSeattle Genetics的新一代payload即由此而來[20]20144月台灣微脂體宣布與比利時藥廠Ablynx合作,利用台微體擅長的技術將藥物包裹於微脂體中,再結合至Ablynx的標靶抗體Nanobody,不但可大幅提升載藥量至上萬分子,微脂體也可保護身體其他細胞不受高毒性的抗癌藥物傷害,將副作用減至最低,目前已將微脂體包覆之藥物與HER2EGFR的標靶抗體結合,在動物實驗取得不錯的成效。20147月台康生技與台耀化學以策略聯盟方式,進入ADCs抗體藥物領域,規劃「Trastuzumab抗體相似藥暨抗體藥物複合體開發整合計畫」,獲得經濟部技術處支持,並加入德國Tube Pharmaceuticals GmbH與工研院團隊合作開發技術平台,進行毒性分子及連結子的篩選,並做試量產及分析與體內試驗,以找出一個領導藥物為計畫目標。201510月生物技術開發中心亦號召台灣神隆、台灣浩鼎、中裕新藥、永昕生物醫藥、生達化學製藥及英國ABZENA等國內外生醫大廠成立次世代抗體藥物聯盟,以發展ADCs及雙特異性抗體藥物為主要目標。中國大陸恆瑞醫藥在2013年向CFDA提交了SHR-A1201(T-DM1)的臨床試驗申請,隨後煙台榮昌生物的RC48及其他ADCs也陸續提出試驗申請,今年中國政府公告的「中國製造2025」政策裡,亦將ADCs列為生物醫藥的發展重點之一,隨著臨床經驗的持續累積,期待未來十年裡,ADCs藥物能成為真正的神奇子彈。

-----------------------------------------------------------------------------------------

參考資料
[7] Gadi G. Bornstein. Antibody Drug Conjugates: Preclinical Considerations. AAPS J. 2015, 17(3):525-534
[8] Retrieved from: http://www.seattlegenetics.com/pdf/SGEN_corpfacts.pdf
[9] Beverly A. Teicher and Ravi V.J. Chari. Antibody conjugate therapeutics: challenges and potential. Clin Cancer Res. 2011, 17(20):6389-6397
[10] KM Kim, CF McDonagh, L Westendorf, et al. Anti-CD30 diabody—drug conjugates with potent antitumor activity. Mol Cancer Ther. 2008, 7:2486–2497.
[11] Shefet-Carasso L, Benhar I. Antibody-targeted drugs and drug resistance--challenges and solutions. Drug Resist Updat. 2015, 18:36-46
[12] Retrieved from: http://www.bbc.com/news/health-28688311
[13] Retrieved from: http://www.bindtherapeutics.com/pdfs/inthenews/BioWorld.BINDGoesSmall.012813.pdf
[14] Alewine C, Hassan R, Pastan I. Advances in Anticancer Immunotoxin Therapy. The Oncologist 2015, 20:176–185
[15] Hamilton GS. Antibody-drug conjugates for cancer therapy: The technological and regulatory challenges of developing drug-biologic hybrids. Biologicals. 2015, 43(5):318-332.
[16] Retrieved from: http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/UCM341177.pdf
[17] Jon Harris, Fred Jacobson, Claudia Jochheim, et al. Uniting Small-Molecule and Biologic Drug Perspectives: Analytical Characterization and Regulatory Considerations for Antibody–Drug Conjugates. BioProcess Int., 2011, 9(8):12-20
[18] Lansita JA, Burke JM, Apgar JF, et al. An Introduction to the Regulatory and Nonclinical Aspects of the Nonclinical Development of Antibody Drug Conjugates. Pharm Res. 2015, 32(11):3584-3592.
[19] Saber H, Leighton JK. An FDA oncology analysis of antibody-drug conjugates. Regul Toxicol Pharmacol. 2015, 71(3):444-452.
[20] Retrieved from: https://spirogen.com/partnering/

Information

會 址:115台北市南港區園區街3號16樓之1 電 話:(02)2655-8168 傳 真:(02)2655-7978
社團法人國家生技醫療產業策進會 版權所有
Copyright © 2012 Institute for Biotechnology and Medicine Industry (IBMI). All Rights Reserved