產業評析
抗體藥物複合體(Antibody-Drug Conjugates, ADCs)之發展趨勢與法規考量(上)
2016-01-06

生策中心撰文 彭婕妤副研究員

2014年美國醫療創新高峰會(medical innovation summit)ADCs選為最受期待的十大醫療創新之一,認為和目前治療相比,能顯著的提升臨床效益。雖然目前僅有2ADCsFDA核准使用,但進行臨床試驗中的ADCs超過45個,國際大廠競相投入開發,美國癌症研究學會2015年會(AACR Annual meeting 2015)中,和ADCs相關的發表超過80篇,中國政府亦在「中國製造2025」政策中將ADCs選為生物醫藥領域的發展重點,顯示ADCs炙手可熱的程度以及重要性,本篇著重於分析目前ADCs國際發展趨勢以及法規管理之重點。

 

背景

ADCs並不是一個新穎的想法,早在一百多年前,20世紀初被稱為「現代化學治療之父」的德國細菌學家Paul Eirlich就已提出"神奇子彈"(magic bullet)的概念,希望將具有細胞毒性的藥物選擇性的傳送到目標位置再產生作用。1964年,Dr. DeCarvalho開始嘗試將化療藥物連結至免疫球蛋白,但直到1975年,單株抗體的出現才讓這個領域實際有所進展[1]1980年代,第一代抗體藥物複合體直接將臨床上使用的化療藥物(:5-FUmitomycin Cvinblastine)和單株抗體連結,卻在使用上遭遇了許多問題,如:抗原在腫瘤表現有限、抗體在腫瘤濃度過低或無法進入細胞、藥物作用強度不足、藥物與抗體連結的穩定度不適當,使得藥物過早或無法釋放,甚至人體對鼠源抗體產生抗體(human anti-murine antibody, HAMA),導致ADCs被人體快速清除,這些種種問題,讓第一代ADCs效果不彰[2]2000年,Pfizer公司的Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)透過加速核准機制,是FDA第一個核准上市的ADC,用於治療急性骨髓性白血病,但在上市後臨床實驗中發現並無法延長病患存活時間,且有潛在引起嚴重肝臟靜脈阻塞疾病之風險,因此2010年藥廠主動將藥品下市。

 

設計考量

綜合先前的經驗,一個成功的ADC重點在三個部分:抗體、藥物(payload)與連結子(linker)。抗體所辨認的抗原要能選擇性地大量表現在大多數病人的腫瘤細胞,且抗體和抗原結合後能迅速有效的藉胞吞作用進入細胞。payload必須比一般化療藥物有更強的細胞毒殺作用,甚至可以考慮單獨使用時毒性太強的分子。連結子負責將藥物與抗體連結,對ADCs的療效與安全性有著至關重要的角色,必須讓ADCs在血液循環中穩定,避免藥物過早釋放造成不必要的毒性,一旦ADCs進入細胞內,更要能迅速釋放藥物毒殺癌細胞。

 

市場現況

目前僅有2ADCs在臨床上使用,分別是2011年上市Seattle Genetics公司的Adcetris (brentuximab vedotin)用於治療復發或頑固型CD30+何杰金氏淋巴瘤以及2013年上市Roche公司的Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)用於治療HER2+轉移性乳癌,兩項藥品在2014年銷售額分別達到3.7億美元和5.3億美元,每年持續增加中,顯示藥物之銷售金額尚未達到最大值,且均有其他適應症或合併用藥在臨床試驗進行評估,未來有機會增加使用族群,進一步擴大市場及銷售額。

 

發展趨勢

1.以復發或難治癌症為第一目標,取得特殊審查資格。

AdcetriskadcylaMylotarg外,目前在(或即將進入)臨床試驗三期的藥物有3(表一)


表一 第三期臨床試驗中的ADCs (生策中心整理)

NHL, non-Hodgkin's lymphoma; ALL, acute lymphoblastic leukemia; TNBC, triple-negative breast cancer; gpNMB, glycoprotein NMB

 

Pfizer公司的CMC-544在開放式隨機分派,以CD22+復發或難治急性淋巴性白血病(relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia, r/r ALL)為目標,收案326人的三期試驗(INO-VATE ALL trial)中,CM-544組達到主要療效指標的比例有80.7%,而標準治療組僅有33.3%,因此取得FDA突破性治療藥物認證(breakthrough therapy designation[3]。而Immunomedics公司之IMMU-132針對轉移性三陰性乳癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌獲准進入快速通道(fast track designation),且取得小細胞肺癌及胰臟癌的孤兒藥資格[4]Celldex公司的CDX-011臨床二期試驗結果中,gpNMB+的三陰性乳癌患者在CDX-011組總反應率(overall response rate, ORR)達到40%,而標準治療組則無反應,且總存活期中位數前者為10個月後者僅為5.5個月[5],另外CDX-011用於治療晚期難治乳癌同樣獲准進入快速通道[6]。已上市的Adcetris則和標準化療藥物併用進行臨床試驗,希望成為CD30+何杰金氏淋巴瘤與T細胞淋巴瘤之前線用藥,kadcyla則試驗評估治療胃癌的臨床效果,其餘試驗中藥物治療癌症的種類多樣發展,但主要仍以肺癌、前列腺癌、乳癌、胰臟癌及皮膚癌佔大多數(表二)


表二 臨床試驗中ADCs之適應症 (生策中心整理)

 

2.藥廠多採授權合作或共同開發模式

目前投入ADCs藥物開發的公司約有20多家,8成以上採用授權合作或共同開發的模式。Seattle Genetics公司為其中之技術領先者,除Adcetris已上市之外,有6項開發中藥物在進行臨床試驗,其技術平台主要利用連結子將合成的微管蛋白聚合抑制劑Monomethyl auristatin E (MMAE, vedotin)Monomethyl auristatin F (MMAF)與抗體連接,除ASG-22CEASG-15ME為和Agensys公司共同開發外,其他獲得技術授權之合作夥伴有超過20項藥物在臨床試驗中,授權對象包括GenentechAbbvieGskPfizerBayer11家公司(表三)。另外SGN-CD70ASGN-CD33ASeattle Genetics採用新一代效果更強、不易被排出細胞、作用於DNA的小分子pyrrolobenzodiazepine (PDB) dimer


表三 臨床試驗中採用Seattle Genetics技術平台之ADCs (生策中心整理)

DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; RCC, renal cell carcinoma; AML, acute myeloid leukemia; NSCLC, non-small cell lung cancer; MM, multiple myeloma


ImmunoGen是另一家擁有平台的技術領先公司,使用源自天然抗生素maytansine的微管蛋白抑制劑maytansinoid DM1DM4,新一代小分子payloadDGN462,應用於IMGN779治療急性骨髓性白血病即將進入臨床試驗。獲得ImmunoGen技術授權之合作夥伴包括AmgenNovartisSanofiLilly6家公司(表四)


表四 臨床試驗中採用ImmunoGen技術平台之ADCs (生策中心整理)

 

Seattle GeneticsImmunoGen之技術平台外,仍有公司採獨立開發或尋求其他技術互補的合作(表五)Pfizer公司的mylotargCMC-544是利用對酸敏感的hydrazone linker將具有DNA抑制作用的小分子calicheamicin和抗體連結,主要治療血液癌症,而PF06647263則以實體腫瘤為目標。


表五 其他臨床試驗中之ADCs (生策中心整理)

mCRC, metastatic colorectal cancer; SCLC, small cell lung cancer; ccRCC, clear cell renal cell carcinoma; r/r B-NHL, relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin's lymphoma

 

上面所提到的小分子藥物(MMAEMMAFDM1DM4)作用強度約為一般化療藥物的1000倍,IC50低於10-9 M,新一代小分子藥物(PBDDGN462) IC50更達到10-12 M。而Immunomedics公司採用不同的開發策略,使用強度稍弱的小分子SN-38,但提高藥物抗體連結比例(Drug-Antibody Ratio, DAR)來提高療效與治療指數(therapeutic index),並降低副作用。

抗體藥物複合體(Antibody-Drug Conjugates, ADCs)之發展趨勢與法規考量(下)

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參考資料
[1] John M. Lambert. Antibody–Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last! Mol. Pharmaceutics, 2015, 12(6):1701–1702
[2] Rachel Brazil. More toxic, better targeted: are we one step close to that magic bullet? Cancer world, 2015, March-April, pp12-17
[3] Retrieved from: http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_s_inotuzumab_ozogamicin_receives_fda_breakthrough_therapy_designation_for_acute_lymphoblastic_leukemia_all
[4] Retrieved from: http://www.immunomedics.com/pdfs/company-presentation.pdf
[5] Retrieved from: http://ir.celldex.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=905064
[6] Retrieved from: http://ir.celldex.com/releasedetail.cfm?releaseid=715090

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